Блокаторы опиоидных рецепторов при ожирении. Медикаментозные методы лечения алкоголизма. Нарушения системы вознаграждения

Неодинаково действуют на различные типы опиоидных рецепторов.

Пентазоцин – агонист дельта- и каппа-рецепторови антагонист мю-рецепторов. Уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Редко вызывает развитие лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию, может вызвать дисфорию). Меньше, чем морфин угнетает дыхание. При введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к наркотическим анальгетикам у них развивается абстиненция.

Буторфанол – каппа-агонист, мю-антагонист. Активнее морфина в 3-5 раз. Реже вызывает лекарственную зависимость и меньше угнетает дыхание. Может вводится в/в, в/м, интраназально.

Налбуфин – агонист каппа- и антагонист мю-рецепторов. По активности соответствует морфину, меньше угнетает дыхание, лекарственную зависимость вызывает редко.

Бупренорфин – частичный агонист мю- и каппа- и антагонист дельта-рецепторов. По анальгетической активности несколько превосходит морфин и действует более продолжительно (6 ч). Меньше угнетает дыхание. Редко вызывает наркоманию. Вводят парентерально и сублингвально. Не применяется у детей до 12 лет.

неопиоидные анальгетики центрального действия

Производные парааминофенола (аналина): парацетамол .

Агонист α 2 – адрено- иI 1 -имидазолиновых рецепторовклонидин .

Антидепрессанты амитриптилин и имизин . Угнетают нейрональный захват серотонина в нисходящих путях, контролирующих задние рога спинного мозга. Эффективны при хронических болях, а в сочетании с антипсихотическими средствами – и при сильных болях.

Азота закись проявляет эффект в субгипнотических концентрациях и может быть использована для купирования сильных болей в течение нескольких часов.

Антагонист ВАК кетамин .

Противогистаминные средства (димедрол) , возможно участвуют в центральной регуляции проведения и восприятия боли.

Противоэпилептические средства карбамазепин, натрия вальпроат применяются при хронических болях (невралгия тройничного нерва).

ГАМК-миметические средства баклофен .

Гормоны соматостатин и кальцитонин .

Парацетамол (панадол, эффералган, тайленол, колдрекс, ибуклин):

а) угнетает образование простагландинов в ЦНС, т.к. ингибирует ЦОГ-3,

б) активирует тормозные импульсы из околоводопроводного серого вещества,

в) оказывает угнетающее влияние на таламические центры боли,

г) усиливает освобождение эндорфинов.

Оказывает умеренное обезболивающее и жаропонижающее действие. Не имеет противовоспалительного эффекта, поскольку практически не нарушает синтез ПГ в периферических тканях. Обычно препарат хорошо переносится. Не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку желудка, не вызывает диспепсию, и не снижает агрегацию тромбоцитов, не вызывает геморрагического синдрома.

Однако парацетамол имеет малую широту терапевтического действия. При остром отравлении парацетамолом отмечается токсическое поражение печени и почек, энцефалопатия, отек мозга (развивается через 24-48 часов) . Это связано с накоплением токсичного метаболита ацетилбензохинонимина, который инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. У детей до 12 лет препарат менее токсичен, чем у взрослых, так как преимущественно подвергается сульфатации, поскольку недостаточна система ЦХ Р-450. Противоядиями являются ацетилцистеин (стимулирует образование глютатиона в печени) и метионин (стимулирует процесс конъюгации).

Применяется для устранения лихорадки и различных видов боли.

54. Сравните эффекты налоксона и налтрексона.

Оба этих вещества являются конкурентными антагонистами опиоидных рецепторов. Налоксон обладает очень коротким периодом полужизни, тогда как налтрек* сон действует в течение нескольких суток

Какой из антагонистов опиоидных рецепторов активнее дру## снимает симптомы передозировки опиоидных анальгетиков у больныX без лекарственной зависимости?

Налмефен - чистый антагонист опиоидов для парентерального введения.

56. Назовите простой способ диагностики передозировки опиоидов.

Введение налоксона. Он действует кратковременно и должен быстро ликвидир0" вать миоз, вызываемый опиоидами, но не другими веществами.

57. Почему для облегчения синдрома отмены опиоидов применяют. „амирексон?

Налтрексон особенно показан для амбулаторной отмены опиоидов, так как обладает длительным периодом «полужизни» (Т / = 10 часов) и уже однократное его введение может блокировать эйфоризирующие действие опиоидов в течение 48 часов. Это предотвращает попытки нелегального приобретения опиоидов и использование их для достижения эйфории.

58. Вводят ли налоксон внутрь?

Нет. Максимальное действие проявляется при парентеральном введении, так как налоксон разрушается при первом прохождении через печень.

59. Опишите метаболизм налоксона.

Налоксон метаболизируется главным образом цитохромом Р4^о печени. Далее метаболиты соединяются с глюкуроновой кислотой.

69. Как вводят налтрексон?

Налтрексон можно вводить как внутрь, так и парентерально.

61. Расскажите о возможном применении налтрексона при алкогольной абстиненции.

Недавно было показано, что налтрексон снижает влечение к алкоголю и может применяться для лечения хронического алкоголизма. Эффект препарата вероятно отчасти связан с изменением активности симпатической нервной системы.

62. Опишите эффекты налоксона при тяжелой интоксикации опио- идами.

Налоксон быстро возвращает сознание, но из-за короткого периода его «полу- жизни» у больных с тяжелой интоксикацией опиоидами через 60-90 минут может вновь развиться коматозное состояние. В этом случае показано применение более длительно действующего средства.

63. Назовите показания к применению налмефена.

Налмефен, производное налтрексона, применяется при передозировке опи

^ Какова продолжительность действия налмефена?

tfTO вещество имеет длительный период «полужизни» (8-10 часов) и действует Достаточно долго.

65- Проявляются ли эффекты антагонистов опиоидных рецепторав улиц, не получающих опиоиды?

Неї: Эти вещества практически инертны, что позволяет применять их для диагностики передозировки опиоидов, не опасаясь возможности появления системных эффектов.

66. Опишите динамику исчезновения эффектов опиоидов при внущ ривенном введении опиоидного антагониста.

Исчезновение эффектов опиоидов наблюдается уже через 1-3 минуты. Размеры зрачков, дыхание и сознание восстанавливаются очень быстро.

67. Развивается ли привыкание к антагонистам опиоидных рецепторов?

Нет. При длительном их применении привыкание не развивается, а отмена этих веществ улиц без зависимости к опиоидам не сопровождается какими-либо отрицательными симптомами.

68. Обладают ли антагонисты равной активностью по отношению ко всем опиоидным рецепторам?

Нет. Эти вещества, как правило, активнее всего взаимодействуют с мю-рецепторами и в разной степени влияют на рецепторы других типов

ФАРМАКОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ

СИСТЕМЫ Патриция К Энтони, Юдит Каутц,

К Эндрю Пауэрс и Ребека Томе

Опиоиды – это вещества, которые действуют на опиоидные рецепторы для получения морфиноподобных эффектов . В медицине, они, в основном, используются для снятия боли, включая анестезию. Другие медицинские применения включают подавление диареи, лечение расстройства опиоидной зависимости, отмена передозировки опиоидами, подавление кашля и подавление запоров, индуцированных опиоидами. Чрезвычайно мощные опиоиды, такие как карфентанил, одобрены только для ветеринарного использования. Опиоиды также часто используются вне медицины благодаря их или для предотвращения абстиненции. Побочные эффекты опиоидов могут включать в себя зуд, седативный эффект, тошноту, угнетение дыхания, запор и эйфорию. Толерантность и зависимость будут развиваться при непрерывном использовании, что потребует увеличения дозы и будет приводить к синдрому отмены после внезапного прекращения использования. Вызываемая опиоидами эйфория связана с их рекреационным использованием, а частое рекреационное использование с увеличением дозы обычно приводят к зависимости. Передозировка опиоидов или одновременное использование с другими депрессантами обычно приводит к смерти от угнетения дыхания . Опиоиды действуют путем связывания с опиоидными рецепторами, которые встречаются, главным образом, в центральной и периферической нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Эти рецепторы опосредуют как психоактивные, так и соматические эффекты опиоидов. Опиоидные лекарственные средства включают частичные агонисты, такие как лоперамид против диареи, и антагонисты, такие как налоксеголь, для лечения запоров, вызванных опиоидами, которые не пересекают гематоэнцефалический барьер, но могут вытеснять другие опиоиды от связывания с этими рецепторами. Из-за того, что опиоидные препараты завоевали себе «репутацию» как вещества, вызывающие наркоманию и смертельную передозировку, большинство из них являются контролируемыми веществами. В 2013 году, от 28 до 38 миллионов человек употребляли опиоиды незаконно (от 0,6% до 0,8% от мирового населения в возрасте от 15 до 65 лет) . В 2011 году, около 4 миллионов человек в Соединенных Штатах использовали опиоиды в рекреационных целях или имели зависимость от них. По состоянию на 2015 год, повышенные темпы рекреационного использования и наркомании объясняются чрезмерным назначением опиоидных препаратов и дешевизны незаконного . Напротив, опасения по поводу чрезмерного назначения, преувеличение побочных эффектов и зависимости от опиоидов, аналогичным образом, связаны с недостаточным их применением при боли.

Терминология

Острая боль

Опиоиды эффективны для лечения острой боли (например, боли после операции). Для немедленного облегчения острой боли от средней до тяжелой степени тяжести, опиоиды часто считаются препаратами выбора из-за их быстрого начала действия, эффективности и сниженного риска развития зависимости. Они также признаны важными препаратами паллиативной помощи при тяжелой, хронической боли, которая может возникать при некоторых неизлечимых заболеваниях, таких как рак, и дегенеративных состояниях, таких как ревматоидный артрит. Во многих случаях, опиоиды являются успешной стратегией долгосрочного ухода для пациентов с хронической раковой болью.

Хроническая боль без рака

Руководящие принципы предполагают, что риски использования опиоидов, вероятно, будут превышать их преимущества при использовании для лечения большинства нераковых хронических состояний, включая головные боли, боли в спине и фибромиалгию. Таким образом, их следует использовать с осторожностью при хронических нераковых болях. При использовании опиоидов, по крайней мере, каждые три месяца необходимо делать переоцененку их пользы и вреда. При лечении хронической боли, опиоиды могут быть опробованы после того, как были рассмотрены другие, менее рискованные, болеутоляющие средства, включая / ацетаминофен или НПВП, такие как ибупрофен или напроксен. Некоторые типы хронической боли, включая боль, вызванную фибромиалгией или мигренью, преимущественно, лечатся с помощью лекарств, отличных от опиоидов. Эффективность использования опиоидов для уменьшения хронической невропатической боли является неопределенной . Опиоиды противопоказаны в качестве лечения первой линии при головной боли, потому что они снижают бдительность, приводят к риску зависимости и увеличивают риск того, что эпизодические головные боли станут хроническими. Опиоиды также могут вызывать повышенную чувствительность к головной боли. Когда другие методы лечения неэффективны или недоступны, опиоиды могут быть подходящим средством для лечения головной боли, если пациента можно контролировать, чтобы предотвратить развитие хронической головной боли. Опиоиды используются чаще при лечении незлокачественной хронической боли. Эта практика теперь привела к возникновению новой и растущей проблемы с наркоманией и злоупотреблением опиоидами. Из-за различных негативных последствий использования опиоидов для долгосрочного лечения хронической боли, их назначают, только если другие, менее рискованные, болеутоляющие средства были признаны неэффективными. Хроническая боль, которая возникает только периодически, например, от нервных болей, мигрени и фибромиалгии, часто более эффективно лечится средствами, отличными от опиоидов. Парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты, включая ибупрофен и напроксен, считаются более безопасными альтернативами. Они часто используются в сочетании с опиоидами, например, парацетамол в сочетании с оксикодоном (Percocet) и ибупрофен в сочетании с гидрокодоном (Vicoprofen), который усиливает облегчение боли, но также предназначен для предотвращения рекреационного использования.

Другое

Кашель

Одышка

Опиоиды могут помочь при одышке, особенно при прогрессирующих заболеваниях, таких как рак и хроническая обструктивная болезнь легких, среди прочих.

Побочные эффекты

Общие и краткосрочные

• Сонливость

  Сухость во рту

Другие

Когнитивные эффекты

Опиоидная зависимость

Головокружение

Снижение сексуального влечения

Нарушенная половая функция

Снижение уровня тестостерона

Депрессия

Иммунодефицит

Повышенная болевая чувствительность

Нерегулярные менструации

Повышенный риск падений

Замедленное дыхание

У пожилых людей, применение опиоидов связано с повышенными побочными эффектами, такими как «седация, тошнота, рвота, запор, удержание мочи и падения» . В результате, пожилые люди, принимающие опиоиды, подвергаются повышенному риску травм. Опиоиды не вызывают какой-либо специфической токсичности органов, в отличие от многих других лекарств, таких как и . Они не связаны с кровотечением верхних отделов желудочно-кишечного тракта и токсичностью почек. Исследования показывают, что при долговременном использовании метадона, препарат может непредсказуемо накапливаться в организме и приводить к потенциально смертельному замедлению дыханию. При использовании в медицине, токсичность не признается, потому что эффект обезболивания заканчивается задолго до периода полувыведения препарата. Согласно USCDC, метадон был обнаружен в 31% случаев смерти от опиоидов в США в период 1999-2010 годов и 40% в качестве единственного наркотика, что намного выше, чем в случае других опиоидов. Исследования долгосрочного использования опиоидов обнаружили, что возможно остановить развитие побочных эффектов, и часто встречались незначительные побочные эффекты. В Соединенных Штатах в 2016 году, передозировка опиоидов привела к гибели 1,7 из 10000 человек .

Нарушения системы вознаграждения

Толерантность

Толерантность – это процесс, характеризующийся нейроадаптациями, которые приводят к снижению эффектов лекарств. Хотя рецепторная регуляция часто может играть важную роль, известны и другие механизмы . Толерантность более выражена относительно некоторых эффектов, в отличие от других; толерантность развивается медленно, воздействуя на настроение, зуд, задержку мочеиспускания и угнетение дыхания, но происходит более быстро к обезболиванию и другим физическим побочным эффектам. Однако, толерантность не развивается к таким эффектам, как запор или миоз (сужение зрачка глаза до 2 мм или меньше). Однако, эта идея была поставлена под сомнение. Толерантность к опиоидам ослабляется рядом веществ, в том числе:

Блокаторы кальциевых каналов

Антагонисты холецистокинина, такие как проглумид.

Для этого применения, также были исследованы новые вещества, такие как ингибитор фосфодиэстеразы ибудиласт . Толерантность – это физиологический процесс, когда организм приспосабливается к часто используемому лекарству, в результате чего с течением времени для достижения такого же эффекта обычно требуются более высокие дозы того же самого лекарственного средства. Это обычное явление у лиц, принимающих высокие дозы опиоидов в течение длительного времени.

Физическая зависимость

Физическая зависимость – физиологическая адаптация организма к присутствию вещества, в данном случае, опиоидного препарата. Она определяется развитием симптомов отмены, когда вещество прекращают принимать, резко снижают дозу или, в частности, в случае опиоидов, когда вводится антагонист (например, налоксон) или антагонист-агонист (например, пентазоцин). Физическая зависимость является нормальным и ожидаемым аспектом приема некоторых лекарств и не обязательно означает, что пациент зависим. Симптомы отмены опиатов могут включать тяжелую дисфорию, тягу к новой дозе опиата, раздражительность, потливость, тошноту, ринорею, тремор, рвоту и миалгию. Медленное сокращение употребления опиоидов в течение нескольких дней и недель может уменьшить или устранить симптомы отмены. Скорость и тяжесть отмены зависят от периода полувыведения опиоидов; отмена героина и морфина происходит быстрее и тяжелее, чем отмена метадона. Острая фаза отмены часто сопровождается затяжной фазой депрессии и бессонницы, которая может длиться месяцами. Симптомы отмены опиоидов можно лечить другими препаратами, такими как клонидин. Физическая зависимость не предсказывает злоупотребление наркотиками или истинную зависимость и тесно связана с тем же механизмом, что и толерантность. Несмотря на сообщения о том, что ибогаин может быть полезен, данные, подтверждающие его использование при зависимости от психоактивных веществ, являются недостаточными.

Зависимость

Наркомания – это сложный набор поведенческих особенностей, обычно связанный с неправильным использованием определенных лекарств, развивающийся с течением времени и прогрессирующий с более высокими дозами лекарств. Наркомания включает в себя психологическую компульсивность, при которой больной продолжает совершать действия, ведущие к опасным или нездоровым исходам. Опиоидная зависимость включает инсуффляцию или инъекцию, а не прием опиоидов перорально по предписанию врача по медицинским показаниям. В европейских странах, таких как Австрия, Болгария и Словакия, препараты перорального морфина с замедленным высвобождением используются в опиатной заместительной терапии (ОЗТ) для пациентов, которые плохо переносят побочные эффекты бупренорфина или метадона. В других европейских странах, включая Великобританию, они также юридически используются для ОЗТ. Препараты с отсроченным высвобождением с контролем вскрытия предназначены для борьбы со злоупотреблениями и склонностью к наркомании, и применяются в качестве легальных средств для облегчения боли. Однако, остаются вопросы об эффективности и безопасности этих видов препаратов. Новые лекарственные препараты с контролем вскрытия в настоящее время проходят испытания для утверждения FDA. Количество доступных доказательств позволяет сделать лишь слабый вывод, однако, говорит о том, что врач, который правильно справляется с опиоидным использованием у пациентов без истории зависимости от веществ или злоупотребления психоактивными веществами, может обеспечить долгосрочное облегчение боли с небольшим риском развития зависимости, злоупотребления или других серьезных побочных эффектов.

Проблемы с опиоидами включают следующие:

Некоторые люди считают, что опиоиды не избавляют от боли.

Некоторые люди считают, что побочные эффекты опиоидов вызывают проблемы, которые перевешивают пользу терапии

Некоторые люди развивают толерантность к опиоидам с течением времени. Это требует увеличения дозировки лекарств для поддержания пользы, а это, в свою очередь, также приводит к нежелательным побочным эффектам. Длительное применение опиоидов может вызвать гипералгезию, при которой у пациента повышается чувствительность к боли. Все опиоиды могут вызывать побочные эффекты. Общие побочные реакции у пациентов, принимающих опиоиды для облегчения боли, включают тошноту и рвоту, сонливость, зуд, сухость во рту, головокружение и запор.

Тошнота и рвота

Толерантность к тошноте возникает в течение 7-10 дней, во время которых очень эффективны противорвотные средства (например, галоперидол в низкой дозе один раз ночью). Из-за серьезных побочных эффектов, таких как поздняя дискинезия, галоперидол в настоящее время редко используется. Наиболее часто используется связанный с ним препарат, прохлорперазин, хотя он имеет схожие риски. Более сильные противорвотные средства, такие как ондансетрон или трописетрон, иногда используются, когда тошнота является серьезной проблемой. Менее дорогой альтернативой являются антагонисты дофамина, такие как домперидон и метоклопрамид. Домперидон не пересекает гематоэнцефалический барьер и не производит побочных центральных антидопаминергических эффектов, но блокирует опиоидное рвотное действие в триггерной зоне хеморецептора. Некоторые антигистамины с антихолинергическими свойствами (например, илифенадрин или дифенгидрамин) также могут быть эффективными. Антигистамин первого поколения гидроксизин очень часто используется, с дополнительными преимуществами, не вызывающими нарушения движения, а также обладая обезболивающими свойствами. Δ9-тетрагидроканнабинол снимает тошноту и рвоту, а также производит анальгезию, которая может позволить принимать более низкие дозы опиоидов со сниженной тошнотой и рвотой.

Антихолинергические антигистамины (например, дифенгидрамин)

Δ9-тетрагидроканнабинол (например, дронабинол)

Рвота возникает из-за гастростаза (большой объём рвоты, кратковременная тошнота, желудочно-пищеводный рефлюкс, переполнение желудка, преждевременная насыщаемость), помимо прямого действия на триггер хеморецепторной зоны самого заднего поля, рвотного центра головного мозга. Таким образом, рвоту можно предотвратить с помощью прокинетических препаратов (например, домперидона или метоклопрамида). Если рвота уже началась, эти препараты нужно вводить не пероральным путем, а, например, подкожно для метоклопрамида, ректально для домиперидона.

Прокинетические препараты (например, домперидон)

Антихолинергические средства (например, орфенадрин)

Сонливость

Толерантность к сонливости обычно развивается в течение более 5-7 дней, но, если она вызывает затруднения, часто помогает переход на альтернативный опиоид. Некоторые опиоиды, такие как фентанил, морфин и диаморфин (героин), как правило, являются особенно мощными успокоительными, тогда как другие, такие как оксикодон, тилидин и меперидин (петидин), как правило, производят сравнительно меньший седативный эффект, но ответы отдельных пациентов могут сильно различаться, и для того, чтобы найти наиболее подходящий препарат для конкретного пациента, может потребоваться несколько проб и ошибок. В противном случае, обычно эффективно лечение стимуляторами ЦНС, например, .

Зуд

Зуд обычно не является серьезной проблемой, когда опиоиды используются для снятия боли, но антигистамины полезны для противодействия зуду при его возникновении. Неседативные антигистамины, такие как фексофенадин, часто предпочтительны, поскольку они не увеличивают вызванную опиатами сонливость. Однако, некоторые седативные антигистамины, такие как орфенадрин, могут оказывать синергетический эффект снятия боли, позволяя использовать меньшие дозы опиоидов. Следовательно, было продано несколько продуктов с опиоидом / антигистамином, таких как Мепрозин (меперидин / прометазин) и Диконал (дипипанон / циклизин), и они также могут уменьшать вызванную опиоидами тошноту. Антигистамины (например, фексофенадин).

Запор

Запор, вызванный опиоидами, развивается у 90-95% людей, принимающих опиоиды, в долгосрочной перспективе. Поскольку толерантность к этой проблеме не развивается быстро, большинство людей, принимающих опиоиды долгосрочно, должны принимать слабительное или клизмы. В то время как все опиоиды вызывают запор, между препаратами существуют некоторые различия, при этом исследования говорят о том, что трамадол, тапентадол, метадон и фентанил могут вызывать запор в относительно меньшей степени, тогда как запоры при приеме кодеина, морфина, оксикодона или гидроморфона могут быть сравнительно более тяжелыми. Опиоиды обычно чередуют, чтобы попытаться свести к минимуму воздействие запора у долгосрочных пользователей.

Лечение

Лечение запора, вызванного опиоидами, является последовательным и зависит от тяжести симптомов. Первый способ лечения – нефармакологический, и включает в себя модификацию образа жизни, например, увеличение потребления клетчатки, потребление жидкости (около 1,5 л (51 мкл) в день) и физическая активность. Если нефармакологические меры неэффективны, могут быть использованы слабительные средства, в том числе, размягчители стула (например, докузат), объемнообразующие слабительные средства (например, добавки волокон), стимуляторные слабительные (например, бисакодил, сенна) и / или клизмы. Общим методом приема слабительных при запорах при приеме опиоидов является комбинация докузата и бисакодила. Осмотические слабительные, в том числе, лактулоза, полиэтиленгликоль и гидроксид магния, а также минеральное масло, также широко используются при запорах, вызванных опиоидами. Если слабительные недостаточно эффективны (что часто случается), могут быть опробованы опиоидные препараты или схемы, которые включают периферически селективный опиоидный антагонист, такой как метилналтрексонбромид, налоксеголь, альвимопан или (как в оксикодоне / налоксоне). Кокрейновский обзор 2008 года показал, что доказательства были предварительными для альвимопана, налоксона или метилналтрексон бромида.

Угнетение дыхания

Угнетение дыхания является наиболее серьезной неблагоприятной реакцией, связанной с употреблением опиоидов, но обычно оно наблюдается при использовании единичной внутривенной дозы у пациента, не принимающего ранее опиоиды. У пациентов, регулярно принимающих опиоиды для снятия боли, толерантность к угнетению дыхания наступает быстро, так что это не клиническая проблема. Было разработано несколько препаратов, которые могут частично блокировать угнетение дыхания, хотя единственным одобренным для этой цели респираторным стимулятором является доксапрам, который имеет ограниченную эффективность в этом применении. Более новые препараты, такие как BIMU-8 и CX-546, могут быть намного более эффективными. Респираторные стимуляторы: агонисты каротидных хеморецепторов (например, доксапрам), агонисты 5-HT4 (например, BIMU8), агонисты δ-опиоидов (например, BW373U86) и ампакины (например, CX717) могут уменьшить угнетение дыхания, вызванное опиоидами, не влияя на аналгезию, но большинство из этих препаратов только умеренно эффективны или имеют побочные эффекты, которые исключают использование у людей. Агонисты 5-HT1A, такие как 8-OH-DPAT и репинотан, также противодействуют опиоид-индуцированному угнетению дыхания, но, в то же время, уменьшают обезболивание, что ограничивает их полезность для этого применения. Опиоидные антагонисты (например, налоксон, налмефен, дипренорфин)

Индуцированная опиоидами гипералгезия

Гипералгезия, вызванная опиоидами – это явление, при котором люди, использующие опиоиды для облегчения боли, парадоксально испытывают боль в результате приема этого лекарства. Это явление, хотя и редко встречается у некоторых людей, получающих паллиативную помощь, чаще всего наблюдается при быстром увеличении дозы. В случае такого явления, переключение между несколькими различными опиоидными обезболивающими средствами может уменьшить увеличение боли. Опиоид-индуцированная гипералгезия чаще встречается при хроническом употреблении или кратковременном приеме опиоидов в высоких дозах, но некоторые исследования показывают, что она может также возникать при приеме очень низких доз . Побочные эффекты, такие как гипералгезия и аллодиния, иногда сопровождающиеся ухудшением невропатической боли, могут быть последствиями длительного применения опиоидных анальгетиков, особенно когда увеличение толерантности приводит к потере эффективности с последующим прогрессирующим увеличением дозы с течением времени. Это, по-видимому, в значительной степени является результатом действий опиоидных лекарств на мишени, отличные от трех классических опиоидных рецепторов, включая рецептор ноцицептина, сигма-рецептор и Toll-подобный рецептор 4 и может быть обращено у животных моделей антагонистами на этих целях, такими как J-113,397, BD-1047 или (+)-налоксон, соответственно. В настоящее время, нет препаратов, которые были бы одобрены специально для противодействия индуцированной опиоидами гипералгезии у людей, и в тяжелых случаях единственным решением может быть прекращение использования опиоидных анальгетиков и замена их неопиоидными анальгетиками. Однако, поскольку индивидуальная чувствительность к развитию этого побочного эффекта сильно зависит от дозы и может варьироваться в зависимости от того, какой опиоидный анальгетик используется, многие пациенты могут избежать этого побочного эффекта просто путем снижения дозы опиоидного препарата (обычно сопровождаемого добавлением дополнительного непиоидного анальгетика), переключения между различными опиоидными лекарственными средствами или перехода к более мягкому опиоиду со смешанным режимом действия, который также противодействует нейропатической боли, особенно трамадолу или тапентадолу.

СИОЗН, такие как милнаципран

Другие побочные эффекты

Гормональный дисбаланс

Клинические исследования последовательно связывают медикаментозное и рекреационное использование опиоидов с гипогонадизмом и гормональным дисбалансом у мужчин и женщин. Эффект зависит от дозы. Большинство исследований показывают, что большая часть (возможно, до 90%) хронических потребителей опиоидов страдают от гормонального дисбаланса. Опиоиды также могут вмешиваться в процесс менструации у женщин, ограничивая производство лютеинизирующего гормона (ЛГ). Опиоид-индуцированная эндокринопатия, вероятно, вызывает сильную связь опиоидов с остеопорозом и переломом костей. Это также может увеличивать боль и, тем самым, мешать предполагаемому клиническому воздействию опиоидов. Опиоид-индуцированная эндокринопатия, вероятно, вызвана их агонизмом опиоидных рецепторов в гипоталамусе и гипофизе. В одном из исследований было обнаружено, что сниженные уровни у героиновых наркоманов нормализовались в течение одного месяца после отмены, предполагая, что эффект не является постоянным. С 2013 года, эффект применения низких доз или острого применения опиатов, на эндокринную систему, неясен.

Снижение работоспособности

Использование опиоидов может быть фактором риска для отказа вернуться на работу. Лица, работа которых связана с безопасностью, не должны использовать опиоиды. Поставщики медицинских услуг не должны рекомендовать опиоиды работникам, управляющим или использующим тяжелое оборудование, включая краны или вилочные погрузчики. Прием опиоидов может быть фактором безработицы. Прием опиоидов может еще больше нарушить жизнь пациента, и неблагоприятные последствия действия самих опиоидов могут стать значительным барьером для пациентов, ведущих активную жизнь, имеющих работу и карьеру. Кроме того, отсутствие работы может быть предиктором использования рецептурных опиоидов .

Повышенная частота несчастных случаев

Использование опиоидов может увеличить склонность к авариям. Опиоиды могут увеличить риск дорожно-транспортных происшествий и случайных падений.

Редкие побочные эффекты

Редкие побочные реакции у пациентов, принимающих опиоиды для снятия боли, включают: дозозависимое угнетение дыхания (особенно при приеме более мощных опиоидов), спутанность сознания, галлюцинации, бред, крапивницу, гипотермию, брадикардию / тахикардию, ортостатическую гипотензию, головокружение, головную боль, задержку мочи, спазм мочевого пузыря или билиарный спазм, ригидность мышц, миоклонус (с высокими дозами) и покраснение (из-за выделения гистамина, кроме фентанила и ремифентанила). Как терапевтическое, так и хроническое использование опиоидов может нарушить функцию иммунной системы. Опиоиды уменьшают пролиферацию клеток-предшественников макрофагов и лимфоцитов и влияют на дифференцировку клеток . Опиоиды также могут ингибировать миграцию лейкоцитов. Однако, значимость этого в контексте обезболивания неизвестна.

Взаимодействия

Врачи, которые лечат пациентов, использующих опиоиды в сочетании с другими препаратами, должны хранить документацию, указывающую на дальнейшее лечение, и иметь в виду возможности корректировать лечение, если состояние пациента изменяется чтобы обеспечить менее рискованную терапию.

С другими депрессантами

Одновременное использование опиоидов с другими депрессантами, такими как бензодиазепины или этанол, увеличивает частоту нежелательных явлений и передозировки. Как и при передозировке опиоидом, комбинация опиоида и другого депрессанта может ускорить остановку дыхания, что часто приводит к смерти. Эти риски уменьшаются при тщательном контроле со стороны врача, который может проводить постоянный скрининг на изменение поведения пациента и соблюдение режима лечения.

Антагонисты опиоидов

Опиоидные эффекты (неблагоприятные или наоборот) могут быть отменены антагонистом опиоидов, таким как налоксон или налтрексон . Эти конкурентные антагонисты связываются с опиоидными рецепторами с более высокой аффинностью, чем агонисты, но не активируют рецепторы. Они вытесняют агонист, ослабляя или изменяя его эффекты. Однако, период полувыведения налоксона может быть короче, чем у самого опиоида, поэтому может потребоваться повторное применение или непрерывная инфузия, или же может использоваться более длительно действующий антагонист, такой как налмефен. У пациентов, регулярно принимающих опиоиды, крайне важно, чтобы опиоид был только частично отменен, чтобы избежать тяжелой и тревожной реакции мучительной боли. Это достигается тем, что врач не дает полную дозу, но дает препарат в небольших дозах, пока уровень дыхания не улучшится. Затем начинается инфузия, чтобы сохранить состояние на этом уровне, сохраняя при этом облегчение боли. Опиоидные антагонисты остаются стандартным средством для лечения угнетения дыхания после передозировки опиоидами, причем налоксон является наиболее часто используемым средством, хотя более длительно действующий антагонист налмефен может использоваться для лечения передозировок опиоидов длительного действия, таких как метадон, а дипренорфин используется для обращения эффектов чрезвычайно мощных опиоидов, используемых в ветеринарной медицине, таких как эторфин и карфентанил. Однако, поскольку опиоидные антагонисты также блокируют положительные эффекты опиоидных анальгетиков, они обычно полезны только для лечения передозировки с использованием опиоидных антагонистов, наряду с опиоидными анальгетиками для уменьшения побочных эффектов, требующих тщательного титрования дозы, и часто неэффективны при дозах, достаточно низких для того, чтобы поддерживать обезболивание.

Фармакология

Опиоиды связываются с конкретными опиоидными рецепторами в нервной системе и других тканях. Существует три основных класса опиоидных рецепторов: μ, κ, δ (мю, каппа и дельта), хотя сообщалось до семнадцати классах, включающих ε, ι, λ и ζ (эпсилон, иота, лямбда и зета). Напротив, σ (сигма)-рецепторы больше не считаются опиоидными рецепторами, потому что их активация не отменяется обратным опиоидным агонистом налоксоном, они не обладают высокоаффинным связыванием с классическими опиоидами, и они стереоселективны для декстровращающихся изомеров, в то время как другие опиоидные рецепторы являются стереоселективными для левовращающих изомеров. Кроме того, существует три подтипа μ-рецептора: μ1 и μ2 и вновь обнаруженный μ3. Другим рецептором клинической значимости является опиоидоподобный рецептор 1 (ORL1), который участвует в ответах на боль, а также играет важную роль в развитии толерантности к агонистам μ-опиоидов, используемым в качестве анальгетиков. Это все рецепторы, связанные с G-белком, действующие на нейротрансмиссию . Фармакодинамический ответ на опиоид зависит от рецептора, с которым он связывается, его сродства к этому рецептору, и того, является ли опиоид агонистом или антагонистом. Например, супраспинальные анальгетические свойства опиоидного агониста морфина опосредуются активацией μ1-рецептора; угнетение дыхания и физическая зависимость – μ2-рецептором; и седативная и спинальная анальгезия – κ-рецептором. Каждая группа опиоидных рецепторов выдает отдельный набор неврологических ответов, причем, подтипы рецепторов (например, μ1 и μ2) обеспечивают еще более [измеряемые] специфические ответы. Уникальным для каждого опиоида является его отчетливая аффинность связывания с различными классами опиоидных рецепторов (например, опиоидные рецепторы μ, κ и δ активируются при разных величинах, в зависимости от специфического связывания с рецептором опиоидов). Например, опиатный алкалоид морфин проявляет с высокой аффинностью связывание с μ-опиоидным рецептором, тогда как кетазоцин проявляет высокое сродство к рецепторам k. Именно этот комбинаторный механизм позволяет использовать такой широкий класс опиоидов и молекулярных конструкций, каждый со своим собственным уникальным профилем эффектов. Их индивидуальная молекулярная структура также отвечает за их разную продолжительность действия, в результате чего метаболический распад (такой как N-деалкилирование) ответственен за метаболизм опиоидов.

Функциональная избирательность

Новая стратегия развития лекарственного средства учитывает трансдукцию сигнала рецептора. Эта стратегия направлена на увеличение активации желательных путей передачи сигналов при одновременном снижении воздействия на нежелательные пути. Эта дифференциальная стратегия получила несколько названий, включая функциональную селективность и предвзятый агонизм. Первый опиоид, который был преднамеренно разработан как предвзятый агонист и помещен в клиническую оценку, представляет собой препарат олисеридин. Он показывает анальгетическую активность и сниженные побочные эффекты.

Сравнение опиоидов

Были проведены исследования для определения коэффициентов эквивалентности, сравнивающих относительную эффективность опиоидов. Учитывая дозу опиоида, для определения эквивалентной дозы другого опиоида, используется таблица равной аналгезии. Такие таблицы используются в практике смены опиоидов и для описания опиоидов по сравнению с морфином – эталонным опиоидом. Таблицы равной аналгезии обычно включают периоды полувыведения лекарств, а иногда и дозы одного и того же препарата в зависимости от пути введения, такие как морфин: пероральный и внутривенный.

Использование

Количество выписываемых опиоидов в США увеличилось с 76 миллионов в 1991 году до 207 миллионов в 2013 году. В 1990-х годах, назначение опиоидов значительно увеличилось. После использования почти исключительно для лечения острой боли или боли из-за рака, опиоиды теперь назначаются вообще для людей, страдающих хронической болью. Это сопровождалось повышением частоты случайной зависимости и случайной передозировки, приводящей к смерти. По данным Международного комитета по контролю над наркотиками, Соединенные Штаты и Канада возглавляют потребление опиоидов по рецептам на душу населения. Количество опиоидных рецептов в Соединенных Штатах и Канаде вдвое превышает потребление в Европейском союзе, Австралии и Новой Зеландии. Определенные группы населения оказались затронуты опиоидной зависимостью больше, чем другие, включая общины стран первого мира и малообеспеченные слои населения. Специалисты органов общественного здравоохранения говорят, что это может быть результатом отсутствия или высокой стоимости альтернативных методов лечения хронической боли.

История

Опиоиды относятся к числу самых древнейших в мире лекарственных препаратов. Медицинское, рекреационное и религиозное использование опийного мака предшествует нашей эре. В 19-м веке, был выделен и продан и изобретена подкожная игла, которая позволила быстро вводить первичное активное соединение. Были изобретены синтетические опиоиды и биологические механизмы, обнаруженные в 20-м веке. Неклиническое использование было криминализовано в Соединенных Штатах в соответствии с Законом Харрисона о налогах на наркотики 1914 года и другими законами по всему миру. С тех пор, почти все неклиническое использование опиоидов оценивалось в 0 баллов по шкале одобрения почти каждого социального учреждения. Однако, в докладе Департамента по морфиновой и героиновой зависимости Соединенного Королевства 1926 года, под председательством президента Королевского колледжа врачей, подтвердился медицинский контроль и установилась «британская система» контроля, которая продолжалась до 1960-х годов; в Законе США о контролируемых веществах 1970 года заметно смягчилась суровость Закона Харрисона. До двадцатого века, институциональное одобрение часто было выше, даже в Европе и Америке. В некоторых культурах, одобрение опиоидов было значительно выше, чем у алкоголя. Опиаты использовались для лечения депрессии и тревоги до середины 1950-х годов.

Общество и культура

Определение

Термин «опиоид» возник в 1950-х годах . Он сочетает в себе части «опиум» + «-оид», что означает «опиатный» («опиаты», являющиеся морфием и аналогичными препаратами, полученными из опиума). В первом научном издании, использующем его в 1963 году, была приведена сноска: «В этой статье термин «опиоид» используется в том смысле, который первоначально был предложен Джорджем Х. Ачесоном (личное сообщение) для обозначения любого химического соединения с морфиноподобными действиями». К концу 1960-х годов, исследования показали, что опиатные эффекты опосредуются активацией специфических молекулярных рецепторов в нервной системе, которые называются «опиоидными рецепторами». Определение «опиоид» позднее было уточнено. Оно относится к веществам, которые имеют морфиноподобную активность, опосредованную активацией опиоидных рецепторов. В одном современном учебнике по фармакологии говорится: «термин «опиоид» относится ко всем агонистам и антагонистам опиоидных рецепторов с морфиноподобной активностью, а также к естественным и синтетическим опиоидным пептидам». Другая фармакологическая ссылка устраняет морфиноподобное требование: «Опиоид, более современный термин, используется для обозначения всех веществ, как природных, так и синтетических, которые связываются с опиоидными рецепторами (включая антагонисты)». Некоторые источники определяют термин «опиоид», исключая опиаты, а другие используют опиат всесторонне, вместо опиоида, но опиоид используется включительно и считается современным, предпочтительным термином и широко используется.

Усилия по сокращению злоупотребления в США

В 2011 году, администрация Обамы опубликовала информационный документ, в котором описывался план администрации по борьбе с опиоидной наркоманией. Проблемы, связанные с наркоманией и случайной передозировкой, были затронуты многочисленными другими медицинскими и правительственными консультативными группами по всему миру. . С 2015 года, программы контроля за лекарствами по рецепту существуют в каждом штате, кроме одного. Эти программы позволяют фармацевтам и назначающим врачам обращаться к истории рецептов пациентов, чтобы выявить подозрительное использование. Однако, опрос американских врачей, опубликованный в 2015 году, показал, что только 53% врачей использовали эти программы, а 22% не знали о доступности этих программ. Центрам по контролю и профилактике заболеваний было поручено создать и опубликовать новое руководство, которое активно лоббировалось. В 2016 году, Центры Соединенных Штатов по контролю и профилактике заболеваний опубликовали свое Руководство по назначению опиоидов при хронической боли, рекомендуя использовать опиоиды только тогда, когда ожидается, что преимущества для лечения боли перевесят риски, а затем будут использоваться в наименьшей эффективной дозе, избегая одновременного употребления опиоидов и . 10 августа 2017 года, Дональд Трамп объявил опиоидный кризис национальной чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения.

Глобальный дефицит

Морфин и другие лекарства на основе мака были определены Всемирной организацией здравоохранения как важные для лечения сильной боли. По состоянию на 2002 год, семь стран (США, Великобритания, Италия, Австралия, Франция, Испания и Япония) используют 77% мировых поставок морфина, в результате чего многие развивающиеся страны испытывают дефицит препаратов для лечения боли. Текущая система поставок сырых маковых материалов для изготовления маковых лекарств регулируется Международным комитетом по контролю над наркотиками в соответствии с положениями Единой конвенции 1961 года о наркотических средствах. Количество макового сырья, которое каждая страна может требовать ежегодно на основе этих положений, должно соответствовать оценке потребностей страны, взятых из национального потребления в течение предыдущих двух лет. Во многих странах, морфин назначают крайне редко из-за высоких цен и отсутствия практики и обучения персонала по выписыванию лекарств на основе мака. Всемирная организация здравоохранения в настоящее время работает с администрациями из разных стран для обучения работников органов здравоохранения и разработки национальных правил в отношении рецептурных лекарств для облегчения назначения лекарств на основе мака. Еще одна идея для увеличения доступности морфина предлагается Советом Сенлиса, который предлагает в рамках своего предложения по афганскому морфину, что Афганистан может предоставить дешевые лекарства для облегчения боли для развивающихся стран в рамках системы снабжения второго уровня, которая будет дополнять нынешнюю систему.

Рекреационное использование

Опиоиды могут вызывать сильную и часто используются в рекреационных целях. Традиционно связанные с незаконными опиоидами, такими как героин, опиоиды, отпускаемые по рецепту, используются нелегально в рекреационных целях. Неправильное использование наркотиков и немедицинское использование включают использование лекарств по причинам или в дозах, отличных от предписанных. Неправильное использование опиоидов может также включать предоставление лекарств лицам, для которых они не были назначены. Такая утечка может рассматриваться как преступления, наказуемые тюремным заключением во многих странах. В 2014 году, почти 2 миллиона американцев злоупотребляли или зависели от опиоидов, отпускаемых по рецепту .

Классификация

Существует ряд классов опиоидов:

Натуральные опиаты: алкалоиды, содержащиеся в смоле опийного мака, прежде всего, морфин, кодеин и тебаин, однако, сюда не входят папаверин и носкапин, которые имеют другой механизм действия; В качестве натуральных опиатов можно назвать следующие: листья Mitragyna speciosa (также называемые кратом) содержат несколько естественных опиоидов, активных через рецепторы мю- и дельта. Сальвинорин А, обнаруженный естественно в растении сальвии дивинорум, является агонистом каппа-опиоидного рецептора.

Эфиры морфиновых опиатов: слегка химически измененные, но более натуральные, чем полусинтетические опиоиды, поскольку большинство из них – пролекарства морфина, диацетилморфин (диафинат морфина, героин), никоморфин (морфин диникотинат), дипропаноилморфин (морфин дипропионат), десоморфин, ацетилпропионилморфин, дибензоилморфин, диацетилдигидроморфин.

Полусинтетические опиоиды: созданные из природных опиатов или сложных морфинов, такие как гидроморфон, гидрокодон, оксикодон, оксиморфон, этилморфин и бупренорфин;

Полностью синтетические опиоиды: такие как фентанил, петидин, леворфанол, метадон, трамадол, тапентадол и декстропропоксифен;

Эндогенные опиоидные пептиды, содержащиеся естественным образом в организме, такие как эндорфины, энкефалины, динорфины и эндоморфины. Морфин и некоторые другие опиоиды, которые производятся в небольших количествах в организме, включены в эту категорию.

И тапентадол, которые действуют как ингибиторы поглощения моноаминов, также действуют как мягкие и мощные агонисты (соответственно) μ-опиоидного рецептора. Оба препарата продуцируют обезболивание, даже когда вводится налоксон, опиоидный антагонист.

Некоторые менее важные опиумные алкалоиды и различные вещества с опиоидным действием также встречаются в других местах, включая молекулы, присутствующие в кратоме, растениях Corydalis и , а также в некоторых видах мака, помимо Papaver somniferum. Существуют также штаммы, которые продуцируют обильное количество тебаина, важного сырья для производства многих полусинтетических и синтетических опиоидов. Из более чем 120 видов мака, только два производят морфин. Среди анальгетиков существует небольшое количество веществ, которые действуют на центральную нервную систему, но не на систему опиоидных рецепторов, и поэтому не имеют ни одного из других (наркотических) качеств опиоидов, хотя они могут вызывать эйфорию, снимая боль – эйфорию, которая, благодаря тому, как она производится, не составляет основу привыкания, физической зависимости или наркомании. Прежде всего, среди них нужно отметить неффам, орфенадрин и, возможно, фенилтолоксамин или некоторые другие антигистамины. Трициклические антидепрессанты также оказывают болеутоляющее действие, но они, как считается, делают это, косвенно активируя эндогенную опиоидную систему. Парацетамол является преимущественно центрально-действующим (не наркотическим) обезболивающим, который опосредует свои эффекты, действуя на нисходящие серотонинергические (5-гидрокситриптаминергические) пути, увеличивая высвобождение 5-НТ (которое ингибирует высвобождение болевых медиаторов). Он также снижает активность циклооксигеназы. Недавно было обнаружено, что большая часть или вся терапевтическая эффективность парацетамола обусловлена метаболитом АМ404, который усиливает выделение серотонина и ингибирует поглощение анандамида. Другие анальгетики работают периферически (т. е., не на мозге или спинном мозге). Исследования начинают доказывать, что морфин и связанные с ним лекарства действительно могут иметь периферические эффекты, такие как гель морфина, работающий на ожогах. Недавние исследования обнаружили опиоидные рецепторы на периферических сенсорных нейронах. Значительное количество (до 60%) опиоидной анальгезии может быть опосредовано такими периферийными опиоидными рецепторами, особенно при таких воспалительных состояниях, как артрит, травматическая или хирургическая боль. Воспалительная боль также притупляется эндогенными опиоидными пептидами, активирующими периферические опиоидные рецепторы. В 1953 году было обнаружено, что люди и некоторые животные естественным образом производят небольшое количество морфина, кодеина и, возможно, некоторые из их более простых производных, такие как героин и дигидроморфин, в дополнение к эндогенным опиоидным пептидам. Некоторые бактерии способны продуцировать некоторые полусинтетические опиоиды, такие как гидроморфон и гидрокодон, когда они живут в растворе, содержащем морфин или кодеин, соответственно. Многие из алкалоидов и других производных опийного мака не являются опиоидами или наркотиками; лучшим примером является папаверин, вещество, расслабляющее гладкую мускулатуру. Носкапин является маргинальным случаем, так как он обладает эффектами ЦНС, но не обязательно подобен морфину, и, вероятно, он относится к особой категории. Декстрометорфан (стереоизомер левометорфана, полусинтетический опиоидный агонист) и его метаболит декстрорфан не имеют никакого опиоидного анальгетического эффекта, несмотря на их структурное сходство с другими опиоидами; вместо этого, они являются мощными антагонистами NMDA и агонистами сигма-1 и 2-рецепторов и используются во многих внерецептурных средствах для подавления кашля. Сальвинорин А является уникальным селективным, мощным агонистом ĸ-опиоидного рецептора. Тем не менее, он не считается опиоидом, потому что:

химически, это не алкалоид; а также

он не имеет типичных опиоидных свойств: абсолютно никаких анксиолитических или кашле-подавляющих эффектов. Вместо этого, это вещество является мощным галлюциногеном.

Эндогенные опиоиды

Опиоидные пептиды, которые производятся в организме, включают:

Эндорфины

Энкефалины

Динорфины

Эндоморфины

β-эндорфин экспрессируется в клетках Pro-opiomelanocortin (POMC) в дугообразном ядре, в стволе мозга и в иммунных клетках, и действует через μ-опиоидные рецепторы. β-эндорфин имеет много эффектов, в том числе, воздействует на сексуальное поведение и аппетит. β-эндорфин также секретируется в кровоток из гипофизарных кортикотропов и меланотропов. α-неоэндорфин также экспрессируется в клетках POMC в дугообразном ядре. met-энкефалин широко распространен в ЦНС и в иммунных клетках; -энкефалин является продуктом гена проэнкефалина и действует через μ и δ-опиоидные рецепторы. leu-энкефалин, также являющийся продуктом гена проэнкефалина, действует через δ-опиоидные рецепторы. Диорфин действует через κ-опиоидные рецепторы и широко распространен в ЦНС, в том числе, в спинном мозге и гипоталамусе, включая, в частности, дугообразное ядро и в окситоциновых и вазопрессиновых нейронах в супраоптическом ядре. Эндоморфин действует через μ-опиоидные рецепторы и более эффективен, чем другие эндогенные опиоиды на этих рецепторах.

Опиумные алкалоиды и производные

Опиумные алкалоиды

Эфиры морфина

Полусинтетические алкалоидные производные

Синтетические опиоиды

Фенилпиперидины

Петидин (меперидин)

Кетобемидон

Аллилпродин

• Промедол

Производные дифенилпропиламина

Пропоксифен

Декстропропоксифен

Декстроморамид

Безитрамид

Пиритрамид

Дипипанон

Левометадил ацетат (LAAM)

Дифеноксин

Дифеноксилат

Лоперамид (пересекает гематоэнцефалический барьер, но быстро перекачивается в нецентральную нервную систему с помощью P-гликопротеина. Умеренный вывод опиатов на животных моделях проявляет это действие после длительного использования, включая обезьян-резусов, мышей и крыс).

Бензоморфановые производные

Дезоцин – агонист / антагонист

Пентазоцин – агонист / антагонист

Успехи, достигнутые в изучении нейрохимических механизмов алкогольной зависимости, позволили предложить ряд новых медикаментов для ее лечения. Так, было установлено, что в головном мозге существует эндогенная опиоидная система, в которой вырабатываются морфиноподобные соединения (энкефалины и эндорфины), обусловливающие эйфорию и обезболивающие эффекты. Препараты, которые являются антагонистами опиоидов, блокируют опиоидные рецепторы и таким образом предотвращают приятные эффекты, вызванные приемом наркотиков. Несмотря на то что алкоголь не является агонистом олиоидных рецепторов, многие его эффекты реализуются посредством эндогенной опиоидной системы. Эксперименты показали, что антагонисты опиоидных рецепторов блокируют подкрепляющие эффекты алкоголя. Так, налтрексон предотвращал повышение уровня дофамина, вызванное введением алкоголя, причем этот эффект был дозозависимым. Как известно, дофамин вовлечен в подкрепляющие эффекты алкоголя. Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования продемонстрировали, что налтрексон снижает приятные ощущения, связанные с приемом алкоголя, у лиц, зависимых от алкоголя. В другом исследовании показано снижение стимулирующих и усиление седативных эффектов алкоголя у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Снижение приятных, подкрепляющих эффектов алкоголя и усиление неприятных может способствовать под­держанию ремиссии, что и было продемонстрировано в клинических исследованиях. Длительность ремиссии у пациентов, принимавших в качестве поддерживающего лечения налтрексон, была больше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. К концу 12-недельного курса лечения 54% пациентов, получавших налтрексон (против 31%, получавших плацебо), прекратили употребление алкоголя. Следует иметь в виду, что налтрексон эффективен в качестве противорецидивного препарата при условии регулярного приема на протяжении 12-недельного курса. Налтрексон назначают после 5-7 дней воздержания от употребления алкоголя. Обычная доза препарата составляет 50 мг в день или через день. Налтрексон метаболизируется в печени до 6- налтрексола, который является более слабым антагонистом опиоидных рецепторов, зато имеет более длительный период полувыведения. Периоды полувыведения налтрексона и 6-налтрексола - соответственно 4 и 13 часов. Клинические исследования, в которых принимали участие 570 пациентов, не обнаружили серьезных побочных эффектов препарата. Однако в дозах 300 мг и выше могут проявляться гепатотоксические эффекты препарата, поэтому налтрексон противопоказан лицам с гепатитом и печеночной недостаточностью. Как правило, препарат хорошо переносится, однако возможны побочные эффекты в виде головной боли, гриппоподобного состояния, тошноты, анорексии. Налтрексон можно применять короткими курсами после завершения основного курса лечения на фоне психосоциального стресса с целью профилактики рецидива. Особенно рекомендуется налтрексон пациентам с сильной, неконтролируемой тягой к алкоголю (компульсивное влечение). В то же время лечение препаратом предполагает высокую мотивированность. Эффективность лечения значительно повышается в сочетании с поддерживающей психотерапией. Препарат налмефен структурно схож с налтрексоном. В отличие от налтрексона, он не обладает гепатотоксичностью. Кроме того, налмефен является универсальным антагонистом опиоидных рецепторов, который блокирует три их типа. Исследования показали, что в группе пациентов с алкогольной зависимостью на фоне приема налмефена в суточной дозе 40 мг было значительно меньше рецидивов по сравнению с группой, получавшей плацебо. В более поздних исследованиях показано, что у пациентов, получавших налмефен в дозе 20 и 80 мг на протяжении 12 недель, «срыв» наблюдался в 2,4 раза реже по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Тем не менее у трети пациентов на фоне приема налмефена отмечались рецидивы. В ходе исследования не было обнаружено различий в эффективности разных доз препарата. Побочных явлений также не было.

Акампросат (ацетилгомотаурин). До настоящего времени точный механизм действия препарата не установлен. Известно, что он модулирует активность глутаматных и ГАМК-рецепторов. Хроническая алкогольная интоксикация приводит к снижению активности тормозной ГАМК-ергической системы и повышению активности возбуждающей глутаматной системы в головном мозге. Эти нарушения сохраняются длительное время после отказа от употребления алкоголя. Акампросат структурно схож с ГАМК и повышает активность ГАМК-ергической системы, увеличивая число мест связывания ГАМК на синоптической мембране. Акампросат снижает активность глутаматной системы, воздействуя на N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторы и кальциевые каналы. Впервые в клинической практике акампросат начали применять во Франции в 1989 г. В настоящее время препарат разрешен более чем в 30 странах мира; общее число пациентов, прошедших курс лечения, превышает 1 млн. Эксперименты показали, что акампросат снижает потребление алкоголя в условиях свободного доступа, не влияя при этом на пищевое поведение, не имеет наркогенного потенциала и других фармакологических эффектов кроме тех, что способствуют снижению потребления алкоголя. В 11 клинических исследованиях, в которых участвовало 3338 пациентов, было показано, что на фоне приема акампросата пациенты воздерживаются от алкоголя более длительное время, чем на фоне приема плацебо. Особенно отчетливым эффект акампросата был в первые 30-90 дней. Через 6 и 12 месяцев после завершения курса поддерживающей терапии акампросатом в состоянии ремиссии находилось большее число пациентов по сравнению с группой, получавшей плацебо. Акампросат увеличивал на 30- 50% количество дней, в которые пациенты не употребляли алкоголь. К концу 12-недельного курса лечения 51 % пациентов, получавших акампросат, (против 26%, получавших плацебо), прекратили употребление алкоголя. Согласно другим исследованиям, акампросат не снижает патологического влечения к алкоголю. Препарат назначается после купирования явлений абстинентного синдрома.

Акампросат выпускается в виде таблеток по 333 мг. Рекомендуемая суточная доза составляет около 2 r/сут при весе более 60 кг и около 1,3 г/сут при весе менее 60 кг. Препарат принимается три раза в день вместе с пищей. Обычно лечение начинают с половины терапевтической дозы и ежедневно добавляют одну таблетку. Продолжительность курса лечения - 3-12 месяцев. Акампросат фармакологически не взаимодействует с другими препаратами, приме­няющимися для лечения алкоголизма, такими как дисульфирам, антидепрессанты. Только 10% препарата метаболизируется, а 90% выделяется с мочой в неизмененном виде, поэтому, в отличие от налтрексона, он не обладает гепатотоксичностью. Акампросат хорошо переносится. Возможные побочные эффекты, такие как диарея, боли в животе, парестезии, снижение либидо, как правило, быстро проходят. Избежать их помогает постепенное наращивание дозы.

В настоящее время сложно сравнивать эффек­тивность акампросата и налтрексона в лечении алкогольной зависимости. В одном из исследований показано, что 47% пациентов, получавших налтрексон в виде поддерживающей терапии, и 17% пациентов, получавших акампросат, воздерживались от употребления алкоголя на протяжении года. Однако более поздние исследования установили примерно одинаковую эффективность обоих препаратов. Согласно некоторым данным, акампросат обладает пролонгированным эффектом, и пациенты воздерживаются от приема алкоголя через год после прекращения лечения препаратом, в то время как эффективность налтрексона максимальна в первые три месяца.

Взаимосвязь между серотонином и алкоголем сложная. Предполагается, что алкоголики пытаются с помощью алкоголя нормализовать низкий базальный уровень серотонина в головном мозге. Было установлено, что серотонин участвует в подкрепляющих эффектах алкоголя. Кроме то го, низкий уровень серотонина способствует импульсивному поведению, которое приводит к потреблению алкоголя. Абнормальность серотонинового обмена может сопровождаться тревогой и депрессией, и в этом случае алкоголь может употребляться в качестве средства самолечениия. К серотонинергическим средствам относятся ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) сертралин (золофт), флюоксетин (прозак), флювоксамин (феварин), циталопрам. Этот класс препаратов был разработан в 80-х годах прошлого века для лечения депрессивных расстройств. Механизм действия СИОЗС заключается в блокировании обратного захвата серотонина пресинаптическими окончаниями, вследствие чего уровень серотонина в синоптической щели повышается.

Результаты исследования эффективности СИОЗС при лечении алкогольной зависимости противоречивы. Клинические испытания показали, что СИОЗС вызывают умеренный эффект у бытовых пьяниц и практически не эффективны у пациентов, зависимых от алкоголя. Препарат ритансерин, блокирующий серотониновые рецепторы 5-НТ2, оказался не более эффективным, чем плацебо, в снижении потребления алкоголя и уменьшении тяги к нему. Более того, высокие дозы алкоголя вызывали кардиотоксические эффекты, которые регистрировались на ЭКГ. Антидепрессанты циталопрам и буспирон также оказались малоэффективными при лечении основных симптомов алкогольной зависимости. В другом исследовании флюоксетин не обладал преимуществами перед плацебо в профилактике рецидивов.

Исследования эффективности СИОЗС продол­жаются. В эксперименте было показано, что комбинация флюоксетина с антагонистом серотониновых рецепторов WAY 100635 значительно снижает потребления алкоголя. Селективный антагонист 5-НТЗ рецепторов ондансетрон оказался эффективным на ранних стадиях алкогольной зависимости. Клинические исследования показывают, что СИОЗС эффективны при лечении не столько самой алкогольной зависимости, сколько коморбидной патологии, в частности депрессии.

Пациенты с алкогольной зависимостью часто страдают депрессией. У большинства из них симптомы депрессии редуцируются через две недели после прекращения употребления алкоголя. Около трети пациентов продолжают жаловаться на плохое настроение в период ремиссии. В таких случаях речь идет о коморбидной депрессии или о двойном диагнозе. Поскольку депрессия часто становится причиной рецидива, своевременная ее диагностика и адекватное лечение являются чрезвычайно важной задачей. Использование СИОЗС позволяет проводить адекватную терапию коморбидной депрессии. По сравнению с трициклическими антидепрессантами СИОЗС имеют преимущества в лечении коморбидной депрессии, поскольку обладают минимальными побочными эффектами и не взаимодействуют с алкоголем. В целом, независимо от препарата, применение антидепрессантов более эффективно по сравнению с плацебо в лечении коморбидной депрессии при алкогольной зависимости.

При выборе терапевтической тактики необходимо различать тип депрессии. Первичная депрессия является фоном и, возможно, этиологическим фактором развития алкоголизма, в то время как вторичная депрессия - следствие нейрохимических нарушений, вызванных хронической алкогольной интоксикацией. Следует отметить, что антидепрессанты эффективны в обоих случаях. Многие пациенты с алкогольной зависимостью страдают нарушением функции печени различной степени тяжести, что может влиять на метаболизм антидепрессантов и требует коррекции дозировок в сторону уменьшения или увеличения. Исследования показывают, что пациентам с циррозом печени следует назначать меньшие дозы препаратов, в то время как пациентам без признаков цирроза дозировка должна быть выше ввиду ускорения их метаболизма в печени.

Сочетанное применение препаратов. Ввиду того что при алкогольной зависимости нарушается функционирование многих нейротрансмиттерных систем, эффект препаратов, воздействующих на какую-либо одну систему, может быть недостаточным. Комбинированная терапия позволяет воздействовать на несколько нейротрансмиттерных систем, при этом снижается доза препаратов и соответственно уменьшается риск побочных эффектов. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что у пациентов, получавших комбинированное лечение акампросатом и дисульфирамом, длительность ремиссии была больше по сравнению с пациентами, принимавшими только акампросат. Перспективным является совместное применение налтрексона и акампросата, а также налтрексона и флювоксамина при лечении пациентов с алкогольной зависимостью.

Учитывая многовековую историю применения опия и его алкалоидов лишь в 1973 г. экспериментально было доказано наличие в ЦНС мембранных рецепторов, названных «опиоидными». Немногим позже удалось обнаружить в организме и первое вещество, стимулирующее эндогенные опиоидные рецепторы, получившее название энкефалин (от слова «kephale » - голова). В настоящее время выделяют 3 семейства эндогенных опиоидов:

• эндорфины
• энкефалины
• динорфины.

Все эндогенные опиоидные пептиды образуются из белковых предшественников, продуцируемых в различных соотношениях в отделах нервной системы и периферических органах. При этом, наравне с подавлением боли, эндогенные опиоиды учавствуют в регуляции функций ЖКТ, желез внутренней секреции, сердца, высшей нервной деятельности и т.д. Биологические эффекты эндогенных опиоидов реализуются посредством стимуляции опиоидных рецепторов, локализованных, как в ЦНС, так и в периферических тканях. В настоящее время известно, по крайней мере, пять типов рецепторов:

• μ (мю) - рецепторы
• κ (каппа) - рецепторы
• δ (дельта) - рецепторы
• σ (сигма) - рецепторы
• ε (эпсилон) - рецепторы.

Каждый из этих типов имеет определенное местоположение и физиологическое значение (Таблица 16). Между тем, главная физиологическая задача опиоидных рецепторов заключается в поддержании адекватной антиноцицепции посредством подавления функций ноцицептивной системы.